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Scientific Reports:科学家试验无免疫接种,对抗登革热感染

2015年8月4日 讯 --  近日美国宾夕法尼亚大学的研究人员设计了一种全新疫苗的方法—无免疫接种。动物注射了工程化编码对抗登革热病毒的特定中和抗体的合成DNA后,产生了能够预防疾病的确切抗体,而不需要标准的基于抗原的疫苗接种。重要的是,这种被称为DMAb的方法,是迅速生效的,能在给药一周之内保护动物。这篇研究发表在Scientific Reports。

登革热病毒是人类最主要的蚊媒病毒感染中的一种。每年有近400万元的登革热感染发生。登革热和潜在致命的出血性登革热/登革休克综合征病例在最近十几年成增长趋势。登革热感染的地理范围已经扩大到超过100个国家,造成显著健康问题和世界性的经济负担。

虽然对抗登革热病毒的疫苗正在研制中,可目前没有可针对所有四种登革热病毒株或血清型提供平衡保护的疫苗。感染了其中一种血清型的患者自身能够产生免疫保护。不过奇怪的是这种免疫保护使得患者如果在未来感染上不同血清型后,更容易出现严重的疾病反应。对于这种矛盾的反应,已经有一个很强大的理论解释,与响应感染的抗体有关。抗体具有两个功能相关的重要区域:一端被称为可变区(Variable Region),识别靶蛋白,例如登革热病毒表面的蛋白。另一端,被称为恒定区(Constant Region),与细胞表面的受体结合,引导免疫系统通过各种方式响应,消除抗体可变端的靶标。

然而,登革热病毒以它自己的优势利用了这个自然过程:识别抗体恒定区的细胞正是登革热病毒倾向于感染的细胞。当来自先前登革热感染的低水平抗体感受到新血清型的病毒感染后,它们微弱地结合到这些新病毒,引导病毒进入与恒定区结合的细胞中。随之登革病毒感染这些细胞,导致病毒生产和增强,甚至出现致命的疾病发展。许多研究者都在探索方法来消除识别登革热抗体的恒定区的细胞受体,然而,传统的免疫技术通常不能制造这种不结合到受体的抗体。

在这篇研究中,编码针对登革病毒的中和抗体的DNA被改造,以产生不结合至细胞受体的中和抗体,有效地消除了登革热新感染导致致命疾病机会。研究人员给老鼠注射DMAb后不到一周,再给予致死剂量登革热病毒,小鼠却完全免受疾病影响。DMAb带来的保护显著比需要数周或数月才能达到峰值效果的疫苗接种保护快速得多。

“提供新颖的‘运输'单克隆抗体的方法可能是抗感染和治疗的一个重要途径,”病理学及实验室医学教授,资深作者David B. Weiner博士说,“我们可以通过编码一个非实时,非病毒,非永久性抗体的方法提供合成的免疫反应。”

在过去的几十年中,单克隆抗体(mAb)已成为治疗各种疾病的最重要方法之一,包括癌症、自身免疫性疾病和感染性疾病。然而,单克隆抗体常拥有昂贵的价格,和耗时生产研究过程。传统上,单克隆抗体是体外制造,成本高昂,需要大规模实验室细胞培养。由于随着时间的推移抗体最终会被耗尽,所以需要门诊频繁重复注射,这进一步增加了成本。DMAbs,它们在体内产生,可以克服许多这些限制,降低成本,未来或能使单克隆抗体更普及。(生物谷Bioon.com)

 


doi:10.1038/srep12616
PMC

PMID

Protection against dengue disease by synthetic nucleic acid antibody prophylaxis/immunotherapy
Seleeke Flingai,Emily M. Plummer,Ami Patel,Sujan Shresta,Janess M. Mendoza,Kate E. Broderick,Niranjan Y. Sardesai,Kar Muthumani& David B. Weiner

Abstract
Dengue virus (DENV) is the most important mosquito-borne viral infection in humans. In recent years, the number of cases and outbreaks has dramatically increased worldwide. While vaccines are being developed, none are currently available that provide balanced protection against all DENV serotypes. Advances in human antibody isolation have uncovered DENV neutralizing antibodies (nAbs) that are capable of preventing infection from multiple serotypes. Yet delivering monoclonal antibodies using conventional methods is impractical due to high costs. Engineering novel methods of delivering monoclonal antibodies could tip the scale in the fight against DENV. Here we demonstrate that simple intramuscular delivery by electroporation of synthetic DNA plasmids engineered to express modified human nAbs against multiple DENV serotypes confers protection against DENV disease and prevents antibody-dependent enhancement (ADE) of disease in mice. This synthetic nucleic acid antibody prophylaxis/immunotherapy approach may have important applications in the fight against infectious disease.


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