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雄激素可以延长端粒!?

达那唑制剂用于端粒疾病 

作者:Forest Lin

     今日,科学家在  The new england journal of medicine上发表了一篇用雄激素治疗端粒疾病的文章,让我们来看看那科学家有什么发现

     文中提到,与端粒的保养和护理相关的基因遗传如果出现缺陷,可能导致骨髓造血功能丧失或者骨髓衰竭;同时得此病的临床表现还有肝硬化,肺部纤维化,同时这些患者更容易获得癌症。雄激素在20世纪中期的临床治疗中就已经应用到骨髓功能丧失的病例中,而在组织以及动物实验中,已经证明了性激素会直接调控端粒酶相关基因的表达。

     本文用达那唑作为药物,对具有相关疾病的病人样本进行 1~2期前瞻临床实验,来看达那唑在2年的用药尺度下,对患者端粒长度的影响。

     达那唑,又名安宫唑,是一种弱雄激素,具有抗促性腺激素作用和轻度雄激素作用,能够促使子宫异位内膜退化和症状改善,亦可使某些不育症患者受孕。

作者这样设计的实验
实验设计:该实验为单臂实验,无对照。
      药物:达那唑 800mg(maximum does) per day  口服持续2years
      实验组病人:27人,15位女。10例端粒酶逆转录酶突变,7例端粒RNA组分相关突变,3 例先天性胰功能不全,1例端粒延长解旋酶1突变,6例不明显突变。
      临床终点:主要终点为每年减少20% 端粒损失24bp (相比baseline)默认的正常端粒损失速度是 60bp/year ,而患相关疾病的患者为120bp/year。每六个月测量一次。
      临床次要终点:病人各个时段造血反应提升(红细胞,嗜中性白细胞,血小板,网状红细胞)每六个月测量一次
     安全终点:毒性不良反应
  实验中测量端粒长度以及血细胞数据方法:
      主要临床终点:三次独立重复试验qPCR测定端粒长度,对有些患者用荧光原位杂交技术
      次要临床终点:血球计数法来评价造血系统状态
     Result:27人中,10人陆续退出了实验,5人没有到2年的endpoint,因而陆陆续续有实验数据的减少。剩下的12个患者都met主要临床终点, 而且意料之外的是,在给药的2年内,这12名患者的端粒长度增加了386bp. 文章中其他测量点的数据是(在临床实验开始6个月时剩下的21人端粒长度平均增加175bp,在 12个月时剩下的18人增加360bp,这三个组数据都有P值)。而停药后6、12个月内,病人端粒长度就下降了135,333bp。


      在实验开始3month 19/24人达到了第二终点,也就是血细胞指标上升,在24个月时,10/12达到了第二终点。分别有41%和33%病人出现心律水平和肌肉水平的痉挛。
结果:自然是 药物对有端粒疾病的病人(尤其是端粒酶逆转录酶突变的病例),具有增长端粒长度的作用。当然也包括骨髓系统功能的升高。
      讨论:在文末作者也做出了一些讨论一共四点:

    1、有6个样本没有明确识别出基因突变位点,但是具有与其他端粒遗传缺陷患者相似的症状。识别出这六个样本的突变位点,也许会有新的发现。

    2、关于端粒测量:基准线baseline和实验的测定数据,在实验中在一直波动或者异质性的影响,从而可能让实验结果有偏差。

     3文章中使用的是允许范围内最大的药物剂量使用,也许后续的实验可以着手于药物有效剂量的最小值入手。

    4、实验设计为单臂实验,没有对照。这样设计的原因一方面由于端粒酶遗传缺陷病例样本少,同时处于道德原因,对于这些危重疾病患者,不适用安慰剂进行试验。

      除此之外,我们还可以做长期的临床试验,来看该药物对于患者生存时间的延长情况;以及药物对于改变生理老化进程设计实验。

      另一方面,查阅资料后还体会到一点,对于在FDA审批药物时,进行孤儿药物审批的时候常常允许使用单臂实验,这样可能会使临床实验更容易通过;同时有些危重疾病的药物,还可以走绿色审批通道,加速审批通道,以及在2期临床成功结束提前上市,从而优化药物的临床实验费用、更大的副作用耐受、实验通过率和时间成本。这也给我们以后研究、申报药物一些启示。


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