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睡得晚?可能是基因突变


2017327日,发表在cell杂质上一篇:“在家族性睡眠相位延迟疾病的人类生物钟基因Cry1突变”的文章引起了我们的注意。

这篇文章有以下四个亮点:

1)人类有昼夜节律的改变变化DSPD主体CRY1

2)先证者的亲属和家庭无关的载体显示异常的睡眠模式;

3)等位基因改变昼夜节律;

4)遗传变异增强CRY1功能作为一个转录抑制剂;

这篇文献主要是讲了人体内与生物钟有关的蛋白CRY1变异导致家族遗传性的睡眠时相延迟。CRY1变异导致细胞核内cry蛋白产物的增加,导致睡眠时相产生了1-2个小时的延迟。近期发现了一个与睡眠相关的蛋白CRY1,与DSPD有关(DSPD就是delayed sleep phase disorder,与正常人相比睡眠时相明显延迟,并且在晚上睡眠前有一个小的睡眠或者是白天短暂性的睡眠)。

在一个被诊断为DSPD的先证者个体中发现了这个基因。图1就是记录了这个先证者和一个正常人的睡眠周期。

可以发现,患者的睡眠时相明显延迟,并且周期振幅不断衰减。这个振幅我理解为睡眠时相的稳定性。另外,图2记录了患者与正常人在睡眠过程中的核心温度,也能够很明显的得出时相延迟和振幅衰减的结论。

 

之后,作者研究了与CRY1基因相关的调节通路。发现睡眠周期与一个负反馈调节通路有关,周期大约为24h。在这个通路中,ClockBmalI基因被他们的下游产物PerCry所抑制。其中cry1可以与Bmal1结合产生抑制作用,而per的功能则更多。研究发现,变异的Cry基因是由于其11位外显子末端的一个碱基发生突变,导致剪切产生异常,第11位外显子被剪切,产生了一个更短的缺少了24个氨基酸的CRY1蛋白。

为了证明这个结论,还研究了先证者家族中有同样疾病的人,另外还选取了其他家系中的患者,发现也都有同样的变异。具体的家系图可见图5。同时也排除了其他基因对生物钟产生影响的可能性。

为了研究CRY1基因在细胞中的作用,作者构建了细胞系,发现在变异的Cry1基因产物在细胞核中有着更多的聚集,对于Baml1的抑制作用更强。同时,这种抑制作用也会导致Bmal1,perpre-mRNA减少,具体的数据见图6和图7

 

参考文献:

Patke A, Murphy P J, Onat O E, et al. Mutation of the Human Circadian Clock Gene CRY1 in Familial Delayed Sleep Phase Disorder[J]. Cell, 2017, 169(2):203.

 

原文摘要:

Patterns of daily human activity are controlled by an intrinsic circadian clock that promotes _24 hr rhythms in many behavioral and physiological processes. This system is altered in delayed sleep phase disorder (DSPD), a common form of insomnia in which sleep episodes are shifted to later times misaligned with the societal norm. Here, we report a hereditary form of DSPD associated with a dominant coding variation in the core circadian clock gene CRY1, which creates a transcriptional inhibitor with enhanced affinity for circadian activator proteins Clock and Bmal1. This gain-of-function CRY1 variant causes reduced expression of key transcriptional targets and lengthens the period of circadian molecular rhythms, providing a mechanistic link to DSPD symptoms. The allele has a frequency of up to 0.6%, and reverse phenotyping of unrelated families corroborates late and/or fragmented sleep patterns in carriers, suggesting that it affects sleep behavior in a sizeable portion of the human population.


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